Fine della Ragione

Questo lo studio, già ad ottobre 2020, che mette in guardia dalle micidiali conseguenze del potenziamento della malattia indotto dai vaccini covid – come oramai da anni insegna l’instancabile dott.ssa Bolgan. Chiunque in Italia promuove tali vaccini, sta mettendo a repentaglio la vita dei cittadini ed andrebbe immediatamente incriminato. Invitiamo gli italiani che comunque intendessero prendersi il rischio della vaccinazione, a non firmare alcun consenso informato. Non vi stanno assolutamente informando dei rischi che correte, tra i quali prendersi il covid 19 con sintomi gravi. Non dite poi che non siete stati avvisati…

Divulgazione del consenso informato ai soggetti dello studio sui vaccini a rischio di vaccini COVID‐19 che peggiorano la malattia clinica
Timoteo Cardozo

Obiettivi dello studio

La comprensione del paziente è una parte fondamentale del rispetto degli standard etici medici di consenso informato nei progetti di studio. Lo scopo dello studio era determinare se esiste una letteratura sufficiente per richiedere ai medici di rivelare il rischio specifico che i vaccini COVID‐19 potessero peggiorare la malattia in caso di esposizione a sfida o virus circolante.

Metodi utilizzati per condurre lo studio

La letteratura pubblicata è stata rivista per identificare le prove precliniche e cliniche che i vaccini COVID‐19 potrebbero peggiorare le malattie in caso di esposizione alla sfida o al virus circolante. I protocolli di sperimentazione clinica per i vaccini COVID‐19 sono stati esaminati per determinare se i rischi sono stati correttamente divulgati.

Risultati dello studio

I vaccini COVID‐19 progettati per provocare la neutralizzazione degli anticorpi possono sensibilizzare i riceventi del vaccino a malattie più gravi rispetto a quelli che se non fossero vaccinati. I vaccini per SARS, MERS e RSV non sono mai stati approvati, e i dati generati nello sviluppo e nel test di questi vaccini suggeriscono una seria preoccupazione meccanicistica: che i vaccini progettati empiricamente utilizzando l’approccio tradizionale (costituito dal picco virale del coronavirus non modificato o minimamente modificato per suscitare anticorpi neutralizzanti), siano essi composti da proteine, vettore virale, DNA o RNA e indipendentemente dal metodo di consegna , può peggiorare la malattia da COVID‐19 attraverso il potenziamento dipendente dagli anticorpi (ADE). Questo rischio è sufficientemente oscurato nei protocolli di sperimentazione clinica e nei moduli di consenso per gli studi sui vaccini COVID‐19 in corso che è improbabile che si verifichi un’adeguata comprensione da parte del paziente di questo rischio, evitando il consenso realmente informato da parte dei soggetti in questi studi.

Conclusioni tratte dallo studio e implicazioni cliniche

Il rischio specifico e significativo di COVID‐19 dell’ADE avrebbe dovuto essere e dovuto essere divulgato in modo prominente e indipendente ai soggetti di ricerca attualmente in sperimentazione vaccinale, nonché a quelli reclutati per le sperimentazioni e i futuri pazienti dopo l’approvazione del vaccino, al fine di soddisfare lo standard etico medico della comprensione del paziente per il consenso informato.

1 IL RISCHIO DI ADE NEI VACCINI COVID‐19 NON È TEORICO E CONVINCENTE

Il miglioramento della malattia elicitato dal vaccino è stato precedentemente osservato nei soggetti umani con vaccini per il virus respiratorio sincreziale (RSV), il virus dengue e il morbillo.¹ Il miglioramento della malattia è stato osservato anche con i virus SARS e MERS e con il coronavirus felino, che sono strettamente correlati alla SARS‐CoV‐2, l’agente patogeno causale della malattia COVID‐19. I meccanismi immunitari di questo potenziamento hanno sempre coinvolto anticorpi, dal potenziamento diretto dipendente dagli anticorpi, alla formazione complessa immunitaria da parte degli anticorpi, sebbene accompagnati da varie risposte cellulari coordinate, come lo skewing delle cellule T th2.^{2–7 anni} In particolare, sono stati implicati anticorpi neutralizzanti e non neutralizzanti. Un recente studio ha rivelato una lesione polmonare acuta mediata da IgG in vivo in macachi infetti da SARS correlati con una risposta anticorpale neutralizzante provocata dal vaccino.⁸ L’infiammazione e il danno tissutale nel polmone in questo modello animale hanno riassunto l’infiammazione e il danno tissutale nei polmoni dei pazienti infetti da SARS che hanno ceduto alla malattia. Anche il corso del tempo era simile, con i danni peggiori che si verificavano in modo ritardato in sincronia con l’aumento della risposta immunitaria. Sorprendentemente, gli anticorpi neutralizzanti controllavano il virus nell’animale, ma poi precipitavano una risposta grave, dannosa per i tessuti e infiammatoria nel polmone. Questo è un profilo simile alla malattia immuno mediata da complessi osservati con i vaccini RSV in passato, in cui i vaccini hanno ceduto alla malattia RSV potenziata fatale a causa della formazione di complessi immunitari anticorpali-virus che hanno precipitato risposte immunitarie dannose e infiammatorie. È anche simile al decorso clinico dei pazienti covid‐19, nei quali la grave malattia da COVID‐19 è associata allo sviluppo di anticorpi sieri anti-SARS‐CoV‐2,⁹ con titolazione che si correlano direttamente con la gravità della malattia.¹⁰ Al contrario, i soggetti che si riprendono rapidamente possono avere anticorpi sieri anti-SARS‐CoV‐2 bassi o non.¹¹

L’elicitazione degli anticorpi, in particolare la neutralizzazione degli anticorpi, è l’obiettivo di quasi tutti gli attuali candidati al vaccino SARS‐CoV‐2. La prova preliminare che il miglioramento della malattia dovuto al vaccino e dipendente dagli anticorpi (ADE) è probabile che si verifichi in una certa misura con i vaccini COVID‐19 è verticalmente coerente dagli studi controllati sulla SARS nei primati alle osservazioni cliniche nella SARS e covid‐19. Pertanto, un rischio finito e non teorico è evidente nella letteratura medica che i candidati al vaccino composti dal picco virale SARS‐CoV‐2 e che suscitano anticorpi anti-SARS‐CoV‐2, siano essi neutralizzanti o meno, ponano i vaccini a più alto rischio di malattia da COVID‐19 più grave quando incontrano virus circolanti. In effetti, studi su topi di precedenti vaccini sars hanno rivelato questo fenotipo esatto, con quattro candidati al vaccino umano che suscitano anticorpi neutralizzanti e proteggono dalla sfida della SARS, ma ri-sfida virale di animali così vaccinati con conseguente malattia polmonare immunopatologica.⁵ Indipendentemente, i candidati al vaccino SARS / MERS, comunemente mostravano ADE associata ad alta morbilità infiammatoria nei modelli preclinici, ostacolando il loro avanzamento verso la clinica.^{4, 12 anni} La SARS ADE sia dei primati non umani che dell’infezione virale delle cellule in vitro è stata chiaramente mappata a specifici epitopi a picco virale sars mirati agli anticorpi.⁶ Questo fenomeno è stato coerente su una varietà di piattaforme vaccinale, tra cui DNA, primi vettoriali e particelle simili a virus (VLP), indipendentemente dal metodo di inoculazione (orale, intramuscolare, sottocutaneo, ecc.). Una variabile sconosciuta è la durata di questo danno tissutale, che potrebbe causare morbilità permanente (ad esempio, diabete da danni al pancreas⁷).

I dati attuali sui vaccini COVID‐19 sono limitati, ma finora non rivelano prove di ADE di malattia. Studi sui primati non umani del vaccino mRNA‐1273 di Moderna hanno mostrato un’eccellente protezione, senza immunopatologia rilevabile.¹³ Gli studi di fase 1 di diversi vaccini non hanno riportato alcuna immunopatologia nei soggetti somministrati ai vaccini candidati. Tuttavia, è improbabile che questi soggetti abbiano ancora incontrato virus circolanti.¹⁴ Tuttavia, tutti gli studi preclinici fino ad oggi sono stati eseguiti con il Wuhan o ceppi strettamente correlati del virus, mentre un virus mutante D614G è ora la forma circolante più diffusa. Diverse osservazioni suggeriscono che questa forma alternativa può essere antigenicamente distinta dal ceppo derivato da Wuhan, non tanto nella composizione, ma nella conformazione del picco virale e nell’esposizione degli epitopi di neutralizzazione.^15–18 Allo stesso modo, gli studi clinici di fase 1 e 2 dei candidati al vaccino sono stati progettati solo intorno all’immunogenicità come punto finale di efficacia e non sono stati progettati per catturare l’esposizione dei soggetti al virus circolante dopo la vaccinazione, che è quando l’ADE / immunopatologia è progettata per verificarsi. Pertanto, l’assenza di prove ADE nei dati sul vaccino COVID‐19 finora non esonera gli investigatori dal rivelare il rischio di malattia potenziata ai partecipanti allo studio sui vaccini e rimane un rischio realistico e non teorico per i soggetti.

2 SFIDE AL CONSENSO INFORMATO PER GLI STUDI SUI VACCINI COVID‐19

Le procedure di consenso informato per gli studi sui vaccini includono comunemente la divulgazione di rischi molto minori come reazioni al sito di iniezione, rischi rari da vaccini / virus passati e non correlati, come la sindrome di Guillain‐Barre per l’influenza suina (il cui interesse è probabilmente alla base dell’interesse per il recente evento di mielite trasversale del vaccino di Astra Zeneca) e dichiarazioni generiche sul rischio di eventi avversi sistemici idiosincratici e morte. I rischi specifici per i partecipanti alla ricerca derivanti dal meccanismo biologico sono raramente inclusi, spesso a causa dell’ambiguità sulla loro applicabilità.¹⁹

I moduli di consenso firmati dalle sperimentazioni sui vaccini COVID‐19 non sono disponibili al pubblico a causa di problemi di privacy. Variano anche da sito clinico a sito clinico e i moduli di consenso del campione su cui si basano non devono essere divulgati fino al termine dello studio, se non del tutto. Tuttavia, questi moduli di consenso sono solitamente molto simili nel contenuto alla sezione “Rischi per i partecipanti” dei protocolli di prova, che sono stati rilasciati pubblicamente da Pfizer, Moderna e Johnson & Johnson per i loro studi sui vaccini COVID‐19 (²⁰ & Supplemento). Poiché questi tre vaccini sono rappresentativi della diversità dei vaccini sottoposti a test, è molto probabile che la forma di consenso dedotta da questi protocolli sia simile o identica a quelle di tutte le sperimentazioni vaccinale attualmente in corso. Tutti e tre i protocolli menzionano il rischio di miglioramento della malattia da parte del vaccino, ma tutti e tre elencano questo rischio ultimo o prossimo all’ultimo nell’elenco dei rischi, dopo i rischi del vettore Ad26‐Cov2, i vettori adenovirus in generale, i rischi di vaccinazione in generale, i rischi per la gravidanza e il controllo delle nascite (che si dice siano “sconosciuti”), i rischi di estrazioni di sangue e i rischi derivanti dalla raccolta di campioni di tampone nasale (per il vaccino Johnson e Johnson) , dopo allergia, svenimento, reazione di iniezione del sito locale, reazioni avverse sistemiche generali e anomalie di laboratorio per il vaccino Moderna e dopo reazioni di iniezione del sito locale ed eventi avversi sistemici generali per il vaccino Pfizer. Inoltre, sia Moderna che Johnson e Johnson vengono definiti “teorici” il rischio di miglioramento delle malattie provocate dal vaccino. Infine, citando il rischio, Pfizer e Moderna notano prove preliminari di miglioramento della malattia provocata dal vaccino con RSV e dengue, nonché coronavirus felino (Pfizer) e morbillo (Moderna), tuttavia, SARS e MERS non sono menzionati. Johnson e Johnson parlano di SARS e MERS, ma fanno un’insolita argomentazione scientifica che il miglioramento della malattia provocata dai vaccini è dovuto a anticorpi non neutralizzanti e risposte cellulari distorte da Th2 e che la vaccinazione Ad26 non mostra questo profilo. I moduli di consenso in bianco per AstraZeneca e Johnson e Johnson sono disponibili anche online su https://restoringtrials.org/2020/09/18/covid19trialprotocolandstudydocs/ e, sebbene il modulo AstraZeneca riveli chiaramente il rischio specifico di ADE, la divulgazione è elencata per ultima tra i rischi solo in una scheda informativa allegata. In tutto, le prove del Pfizer, Moderna e Johnson & I protocolli Johnson per i loro studi sui vaccini COVID‐19 e le forme di consenso del campione, in contrasto con le prove per il miglioramento della malattia anticorpale-dipendente presentate da questo rapporto e ampiamente disponibili per qualsiasi esperto professionista del settore, stabiliscono che è improbabile che la comprensione da parte del paziente del rischio specifico che ricevere il vaccino COVID‐19 possa convertire un soggetto da qualcuno che sperimenta una malattia lieve a qualcuno che sperimenta malattie gravi, morbilità duratura o persino morte difficilmente sarà raggiunta dalle procedure di consenso informato previste per questi studi clinici.

Gli standard etici medici richiedevano che, data l’entità delle prove nella letteratura medica sopra esaminata, il rischio di ADE fosse chiaramente ed enfaticamente distinto nel consenso informato dai rischi osservati raramente, nonché dal rischio più evidente di mancanza di efficacia, che non è correlato al rischio specifico di ADE. Sulla base della letteratura pubblicata, avrebbe dovuto essere ovvio per qualsiasi medico qualificato nel 2019 che esiste un rischio significativo per i soggetti della ricerca sui vaccini che possano sperimentare malattie gravi una volta vaccinati, mentre potrebbero aver sperimentato solo una malattia lieve e auto-limitata se non vaccinati. Il consenso dovrebbe inoltre distinguere chiaramente il rischio specifico di peggiorare la malattia da COVID‐19 dalle dichiarazioni generiche sul rischio di morte e sul rischio generico di mancanza di efficacia del vaccino.

3 CONCLUSIONI

Data la forte evidenza che l’ADE è un rischio non teorico e convincente per i vaccini COVID‐19 e la natura di “lista lavanderia” dei consensi informati, la divulgazione del rischio specifico di malattia da COVID‐19 aggravata dalla vaccinazione richiede una forma di consenso specifica, separata e informata e la dimostrazione della comprensione del paziente al fine di soddisfare gli standard etici medici. Il processo di consenso informato per gli studi sui vaccini COVID‐19 in corso non sembra soddisfare questo standard. Mentre l’emergenza sanitaria globale COVID‐19 giustifica prove accelerate sui vaccini dei candidati con responsabilità note, tale accelerazione non è incoerente con un’ulteriore attenzione prestata alle procedure di consenso informato potenziate specifiche per i rischi del vaccino COVID‐19.

Riconoscimenti

Supportato dal premio NIH R21AI157604 (a TC).

Divulgazione

Gli autori non hanno dichiarato conflitti di interesse per questo articolo.

CONTRIBUTI DELL’AUTORE

TC e RV hanno concepito questo commento. TC scrisse il manoscritto. RV ha modificato e approvato il manoscritto.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ijcp.13795